Саксенда / Saxenda / Лираглутид

Действующее вещество препарата Саксенда - лираглутид - представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведённый методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз в сутки, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связывания с белками плазмы; а также устойчивости к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП).
ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. ГПП-1Р обнаружены в нескольких областях головного мозга, задействованных в регулировании аппетита. В исследованиях на животных введение лираглутида приводило к его захвату в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы о насыщении и ослаблял сигналы о голоде, тем самым приводя к уменьшению массы тела.
Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счёт уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.
Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

Фармакокинетика

:
Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации (tmax) - около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м2) после введения лираглутида в дозе 3 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUCt/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л.

В диапазоне доз от 0,6 мг до 3 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.
Средний кажущийся объём распределения после подкожного введения лираглутида в дозе 3 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 98%).
На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).
Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [3Н]- лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введённой радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5%, соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном, в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.
Средний клиренс после подкожного введения лираглутида составляет приблизительно 0,9 - 1,4 л/ч, период полувыведения составляет примерно 13 ч.

Показания к применению

Препарат Саксенда показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:
- ≥30 кг/м2 (ожирение) или - ≥ 27 кг/м2 до < 30 кг/м (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

Способ применения

Препарат Саксенда предназначен только для подкожного введения. Его нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.
Препарат Саксенда вводят один раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.
Дозы
Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Дозу увеличивают до 3 мг в сутки, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости. Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Применение препарата в суточной дозе больше 3 мг не рекомендуется.
Терапию препаратом Саксенда следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5% от исходного значения. Необходимость продолжения терапии следует ежегодно пересматривать.
Пропущенная доза
Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Пациенты с сахарным диабетом 2 типа
Препарат Саксенда не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ЕПП-Е
В начале терапии препаратом Саксенда рекомендуется уменьшить дозы одновременно применяемых секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен, применять препарат у таких пациентов нужно с осторожностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения препарата Саксенда у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Применение препарата Саксенда у таких пациентов, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Применение препарата Саксенда у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени противопоказано.
Дети
Применение препарата Саксенда у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Побочные действия

Программа клинических исследований препарата Саксенда состоит из 5 завершенных клинических исследований, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием.

В целом, нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда.
Ниже представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор; часто — сухость во рту, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, метеоризм, отрыжка, вздутие живота; нечасто — панкреатит***.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипогликемия*; нечасто — дегидратация.
Нарушения психики: часто — бессонница**.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение**, дисгевзия**.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.
Cо стороны печени и желчевыводящих путей: часто — холелитиаз***; нечасто — холецистит***.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Саксенда являются: повышенная чувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата; медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном; множественная эндокринная неоплазия 2 типа; тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе.
Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности: нарушение функции почек тяжёлой степени; нарушение функции печени тяжёлой степени; детский возраст до 18 лет; период беременности и грудного вскармливания; сердечная недостаточность III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)); одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела; одновременное применение с инсулином; вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.
Опыт применения препарата Саксенда у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею.
С осторожностью:
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II в соответствии с классификацией NYHA, нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести, панкреатитом в анамнезе, заболеваниями щитовидной железы; у пациентов в возрасте ≥ 75 лет.

Беременность

Данные по применению препарата Саксенда у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. раздел Доклинические данные но безопасности). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Применение препарата Саксенда в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда необходимо прекратить.
Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорождённых крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда противопоказан во время грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro
Была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида к фармакокинетическим взаимодействиям с другими действующими веществами, обусловленным метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP) и связыванием с белками плазмы крови.
Оценка лекарственного взаимодействия in vivo
Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приёма внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какого-либо клинически значимого замедления всасывания, поэтому коррекции дозы препаратов не требуется.
Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1,8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1,8 мг и 3 мг (AUC0-300 мин парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лираглутид, был отмечен, как минимум, один эпизод тяжёлой диареи.

Диарея может влиять на всасывание одновременно применяемых лекарственных препаратов для приёма внутрь.
Варфарин и другие производные кумарина
Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии препаратом Саксенда у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль международного нормализованного отношения (МНО).
Парацетамол (ацетаминофен)
Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. Максимальная концентрация (Сmах) парацетамола была снижена на 31%, а медиана tmax увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.
Аторвастатин
Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. Сmах аторвастатина была снижена на 38%, а медиана tmax увеличена с 1 ч до 3 ч при применении лираглутида.
Гризеофульвин
Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. Сmах гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана tmax не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.
Дигоксин
Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) дигоксина на 16%, уменьшению Сmах на 31%. Медиана tmax увеличилась с 1 ч до 1,5 ч. С учётом данных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.
Лизиноприл
Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению Сmах на 27%. Медиана tmax лизиноприла увеличилась с 6 ч до 8 ч. С учётом данных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.
Пероральные гормональные контрацептивные средства
Лираглутид приводил к уменьшению Сmах этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13%, соответственно, после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. tmax обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалась на 1,5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела.

Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.
Несовместимость
Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда, могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Передозировка

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки (вводилась доза 72 мг, что в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Также зарегистрирован один случай, когда вводилась шестикратная доза (18 мг в сутки) в течение 7 месяцев. По сообщениям пациентов, эти случаи передозировки сопровождались сильной тошнотой, рвотой и диареей, но во всех случаях состояние пациентов восстановилось без осложнений. Ни в одном случае не было отмечено тяжёлой гипогликемии.
В случае передозировки препаратом Саксенда необходимо проведение соответствующей симптоматической терапии.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.
Используемую шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30°С или в холодильнике (при температуре от 2°С до 8°С). Не замораживать. Использовать в течение 1 месяца.
Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

Форма выпуска

Саксенда - раствор для подкожного введения 6 мг/мл.
Упаковка:
По 3 мл в картриджи из стекла 1 гидролитического класса, укупоренные дисками из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнями из бромбутиловой резины с другой.
Картридж запаян в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 5 мультидозовых одноразовых шприц-ручек вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Состав

1 мл препарата Саксенда содержит действующее вещество: лираглутид 6 мг (в одной предварительно заполненной шприц-ручке содержится 3 мл раствора, что соответствует 18 мг лираглутида).
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат 1,42 мг, фенол 5,5 мг, пропиленгликоль 14,0 мг; кислота хлористоводородная/натрия гидроксид (для коррекции pH), вода для инъекций до 1 мл.

Дополнительно

У пациентов с сахарным диабетом нельзя применять препарат Саксенда в качестве замены инсулина.
Сердечно-сосудистая недостаточность
Опыт применения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II в соответствии с классификацией NYHA ограничен, поэтому препарат Саксенда следует применять с осторожностью.
Панкреатит
Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита при применении лираглутида. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Холелитиаз и холецистит
В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда, по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что снижение массы тела может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.
Заболевания щитовидной железы
В ходе клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабе